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贫血是血液透析患者最常见的并发症之一，显著增加心血管事件及死亡风险，严重影响血液透析患者的生活质量和生存。
在 2024 年 4 月 25 日 ～ 28 日召开的中华医学会肾脏病学分会 2024 年重症肾脏病与血液净化大会上，来自北京大学第一医院的陈育青教授就「 维持性血液透析患者促红细胞生成素的机制抵抗与管理策略」展开了精彩汇报，现将主要内容整理如下：
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促红素抵抗的评估
促红素抵抗（或促红素低反应性）是指在维持性血液透析患者中，即使在给予足够的促红细胞生成素（ESA）治疗下，血红蛋白（HGB）水平仍难以达到或维持在目标范围内的现象。
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促红素抵抗定义
不同指南对促红素抵抗的定义存在差异，但它们提供了临床上识别和处理促红素抵抗的指导原则。
根据 KDOQI 指南，促红素低反应性应至少符合下列任意一点：① 在稳定的 ESA 剂量下，HGB 水平出现显著下降。② 为了维持 HGB 的一定浓度，需要显著增加 ESA 剂量。③ 为了维持 HGB 达到 110 g/L，重组人促红细胞生成素（rHuEPO）的剂量需达到或超过 500 IU/kg/week。
此外，European Best Practice Working Group 对于促红素低反应性的定义为：为维持 HGB 达到目标值，rHuEPO 剂量需 ≥300 IU/kg/week（皮下）或 450 IU/kg/week（静脉），或 darbepoetin alfa（100 μg/week，一种长效 ESA）。
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血红蛋白靶目标
不同指南推荐的 HGB 靶目标值范围有一定的差异，通常在 100~120 g/L之间，但是普遍认为在使用 ESA 治疗时 HGB 不超过 130 g/L。
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促红素抵抗指数
此外，为了更好地在临床研究中进行比较和分析，引入了促红素抵抗指数（ERI）进行量化，有助于评估患者对 ESA 治疗的反应性，计算公式为：
ERI = (rHuEPO 剂量/kg/week) / (HGB 水平 g/dL)
ERI 评估可以基于不同的时间点和生物学标志物，包括基线 ERI、时间依赖的 ERI 和网织红细胞依赖的 ERI，有助于更全面了解患者对于 ESA 治疗的反应性，并指导个体化治疗方案的制定。
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促红素抵抗的机制
慢性肾脏病患者促红素抵抗的机制较为复杂。在尿毒症状态下，促红素受体活化受阻，铁代谢异常和慢性炎症状态是其中重要的原因。
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EPO 受体活化受阻
在尿毒症状态下，慢性炎症、透析膜生物相容性差、营养不良等因素均可抑制 EPO 受体的活化，导致对 EPO 的反应性降低。
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铁代谢紊乱
对于慢性肾脏病患者而言，贫血的主要原因是铁排出受抑，即铁在循环中不能被转运到骨髓进行造血。
铁调素（hepcidin）是调节铁代谢的关键因子，由肝脏产生。铁调素水平的升高会抑制肠道铁的吸收和铁从储备库（如巨噬细胞）的释放，导致铁无法有效用于红细胞的生成。
影响铁调素的因子
刺激因子：铁负荷增加，肝脏铁沉积，炎症等
抑制因子：铁缺乏，红细胞合成；低氧
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慢性炎症状态
慢性炎症不仅影响 EPO 受体的活性，还可能通过产生抑制造血的细胞因子，进一步削弱骨髓造血功能。
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透析相关因素
透析过程中使用的透析膜材料和透析液的质量都会影响患者的炎症状态和 EPO 的疗效。
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营养不良
营养不足或不均衡会影响红细胞的生成和成熟，因为红细胞的生产需要充足的维生素和微量元素。
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其他因素
包括甲状旁腺功能亢进、铝中毒、溶血现象、药物副作用及纯红细胞再生障碍等，均可能对促红素抵抗产生影响。
陈育青教授强调，肾性贫血是内环境紊乱下的平衡失调，治疗时需要综合考虑上述多种因素，以实现对促红素抵抗的有效管理。
图 1 肾性贫血是内环境紊乱下的平衡失调
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促红素抵抗的管理策略
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评估和纠正促红素抵抗的原因
促红素抵抗管理策略的首要步骤是识别和纠正导致促红素抵抗的各种因素，包括铁状态异常、炎症、透析相关因素等。
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传统的治疗核心
「 充分 」 补充铁剂（维生素 B12）（铁缺乏和铁过载）
「 充分 」 补充 ESA（红细胞刺激剂）
「 充分 」 透析（纠正内环境紊乱，改善炎症状态）
图 2 各大指南关于铁缺乏的治疗推荐
图 3 各大指南关于铁过载的治疗推荐
图 4 指南中关于治疗中高限和低值
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调整的治疗核心
铁代谢的改善：利用 HIF-PHI（低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂）等新型药物，改善铁的代谢和利用。
新型 ESA 使用：应用 EPOR（促红细胞生成素受体）刺激剂，提高 EPO 受体的敏感性，减少对传统 ESA 的依赖。
提升透析质量：包括大剂量高通量透析（HDF）、高通量透析（HDX）和使用生物相容性更好的透析膜，以及高纯度透析液，以改善透析效果。
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平衡 ESA 剂量与铁剂补充
在治疗中需要平衡 ESA 剂量、贫血症状和补充铁的潜在副作用，避免过量或不足。
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个性化治疗方案
根据患者的具体情况，如透析方式、营养状况、炎症标志物等，制定个性化的治疗计划。
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监测和调整
使用促红素抵抗指数作为监测工具，评估患者对 ESA 治疗的反应性。定期评估患者的铁状态、炎症标志物、透析质量等，以指导治疗调整。
陈育青教授强调，在治疗过程中需要密切关注患者的反应性和治疗的安全性，以达到最佳的治疗效果，同时减少潜在的风险。
整理 | 和曦
审核 | 陈育青教授
投稿 | [email protected]
配图 | 讲者 PPT
题图 | 站酷海洛
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