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本文作者：云也
本周，全球近 8000 名研究者正齐聚美国费城，开着全球规模最大的阿尔茨海默病研讨会 [1]。
然而与此同时，在仅仅几公里之外，另外 80 名研究者，正坐在一起讨论着一个颠覆认知的观点：
感染，也能导致阿尔茨海默病 [2]。
颠覆认知：阿尔茨海默病，可能是因为感染？
在 Science 的报道中，哈佛大学神经科学家 William Eimer 表示：「仅仅是举办这次会议，就是阿尔茨海默病领域的重大转折点。」
很长一段时间我们认为，阿尔茨海默病（AD）属于退行性疾病，也管它叫「老年痴呆」。
这个疾病如此常见，如此耳熟能详，但事实上，它的发病机制，至今还都是假说。
根据当前定义，AD 以进行性加重的认知和行为障碍为临床特征，以脑内 Aβ 沉积和 tau 蛋白过度磷酸化为特征性病理表现。目前比较公认的 AD 发病机制认为，Aβ 的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素，可诱导 tau 蛋白过度磷酸化、炎症反应、神经元死亡等一系列病理过程。[3]
AD 各阶段，Aβ、tau 蛋白为重要生物标志物 图源：文献 4
也就是说，Aβ 是目前的主流学说的核心，也是这两年新上市药物的作用靶点。
1960 年，发现老龄患者脑中 Aβ 蛋白斑块沉积（俗称「老人斑」）。1991 年科学家又探明了 Aβ 的产生过程，自此提出了随着年龄增长， Aβ 过度沉积，可能导致 AD 的猜想。
此后，随着大量研究取得成果，相比之前简单地将 AD 当做退行性疾病「老年痴呆」，当前临床公认的影响因素已经拓宽了许多，包括生活方式、多种共病、教育等多个维度。
图源：文献 5
但这场会议上这 80 名学者呈现的证据却在告诉我们，得 AD 不一定是因为基因不好、生活习惯不好、因为你老了，还有另一种可能——
因为你感染过一些病原体。
William 在会上报告了自己团队努力多年的颠覆性研究成果：感染，不仅与 Aβ 有关，还会激活 tau 蛋白（研究暂未发表，仅在会上分享结果）。
图源：文献 2
2016 年，William 与其导师 Robert Moir 就发现了关键线索，他们在小鼠和蠕虫模型上进行的先期研究发现，Aβ 其实有抵御感染的作用 [6]。
2 年后，他们进一步提供了更为直接的证据，当感染单纯疱疹病毒 1 型（HSV-1）时，Aβ 会聚集，这再次表明该蛋白可能是对感染保护性反应的体现 [7]。
这些病毒、细菌可能致病，甚至还有直接人传人的？
会上，几十位研究者分享了各自的研究成果。这些结果或许颠覆了很多人的认知，原来这么多种病原体的感染，都可能与 AD 有关。
首先是细菌。例如牙龈卟啉单胞菌，一种口腔厌氧菌，是公认的慢性牙周炎「关键病原体」，也是预防和治疗牙周病的主要目标 [8]。2019 年，有研究团队发现，当这种细菌反复作用于小鼠的牙龈时，似乎能够触发其脑部出现 AD 的病理变化，包括最标志性的 Aβ 过度沉积 [9]。
接着我们看看病毒：一年后，又有团队发现，HSV-1 能够在模拟人类脑组织的 3D 干细胞衍生组织培养中，引发类似 AD 的变化 [10]。
图源：文献 10
前述提到的 William 团队也证实了当人的神经元细胞暴露于 HSV-1 时，tau 蛋白可能会聚集来对抗感染——而 HSV-1，就是最经常引起口腔单纯疱疹的病毒，据 WHO 估计，全球有 37 亿 50 岁以下的人感染，比例高达 67% [11]！
同样，真菌也没有放过我们。贝勒医学院免疫学家 David Corry 及其团队在小鼠模型试验中试图阐明白色念珠菌进入大脑，和机体对其产生反应的机制。在感染白色念珠菌后的 6 个月他们发现，小鼠出现焦虑、记忆障碍、大脑萎缩等典型 AD 症状 [12]。
他们也在进行另一项研究，希望详细描述行为变化，阐明白色念珠菌是如何侵入并影响人类脑组织。
除了这些有机制研究结果的，还有众多病原体在 AD 患者脑中出现的频率远高于健康人，其中就包括肺炎衣原体。也就是说，甚至连得个肺炎，都和 AD 有关。
更有甚者，AD 出现过「传染」。今年年初，Nature Medicine 发表的一篇论文发现 Aβ 可能有传染风险 [13]。
图源：文献 13
英国国家朊病毒诊所相继发现了 8 例患者，诊断明确指向 AD，但既非家族性也非散发性，发病年龄太早了，而且还出现了额外的神经系统特征。
排除患者体内直接生成 Aβ 沉积的可能性后，研究团队发现因为生长激素缺乏，他们小时候都接受过相同的治疗——人尸体垂体源性生长激素（c-hGH）补充治疗（曾导致朊病毒传播，1959～1985 年英国至少有 1848 名患者接受该治疗）。
在随后对于患者使用激素的具体批次的溯源和分析中，研究团队在这些生长激素制剂中发现大量的 Aβ 。也就是说，是这种治疗把 Aβ 从尸体带到了这 8 名患者身上，导致 AD。
相关溯源结果 图源：文献 13
不过，该团队也强调：研究所包含的患者是在几年内反复接触受污染的 c-hGH 后出现症状，且治疗多年前就已停止，尚无证据表明 Aβ 可以在其他情况下传播，但应该进一步考虑对公共卫生的影响和医源性 AD 的一级预防。
吃抗感染药治疗，打疫苗预防？
AD 比想象的更复杂
据 Science 对这次会议的报道，在这些机制研究的基础上，许多团队甚至已经开始尝试使用抗感染药物治疗 AD。
哥伦比亚大学就正在进行一项针对疱疹病毒抗病毒药物伐昔洛韦（valacyclovir）的临床试验。一项针对牙龈卟啉单胞菌药物的临床研究也在筹备，将纳入 300 名患者。虽然早先研究团队曾将该药用于轻/中度 AD 患者，试验未能成功，但研究者表示，该药在某些携带该细菌的 AD 患者中仍然有效。[2]
既然能用抗病毒、抗菌药，那么专家们肯定就不会放过疫苗的尝试。
上周，同样在 Nature Medicine，英国一研究团队发表了一项对超过 20 万人健康记录的分析，结果显示，接种了带状疱疹疫苗 Shingrix 的人群，6 年内 AD 风险降低了 17% [14]。
图源：文献 14
另一团队在 5 月份发表的一份预印本论文显示，接种了这种早期疫苗的人群痴呆症风险降低了 20% [15]。
几十年来，生物标志物成为诊断的重要手段，以 Aβ 为靶点的新药开始用于临床，但对 AD 的认识仍然在快速更迭。
与目前所有潜在的 AD 治疗方法一样，如果损伤已经发生，抗菌、抗病毒一样无力回天，但这些感染实在太过普遍，想在早年全部阻止确实比较困难。病原体感染的防治是否真的是新的方向，显然还有很长的路要走。
各种学说都还在进化，关于阿尔茨海默病，我们的认知，可能还要颠覆很多次。
致谢：本文经 山东大学齐鲁医院神经内科副主任医师 温冰 专业审核
策划：云也 | 监制：carollero、gyouza
题图来源：视觉中国、Science News
参考文献：
[1]https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/alz.14040
[2]https://www-science-org-443.webvpn.cams.cn/content/article/can-infections-cause-alzheimer-s-small-community-researchers-determined-find-out
[3]国家卫生健康委办公厅.阿尔茨海默病的诊疗规范(2020年版)[J].全科医学临床与教育,2021,19(1):4-6.DOI:10.13558/j.cnki.issn1672-3686.2021.001.002.[4]Porsteinsson AP, Isaacson RS, Knox S, Sabbagh MN, Rubino I. Diagnosis of Early Alzheimer's Disease: Clinical Practice in 2021. J Prev Alzheimers Dis. 2021;8(3):371-386. doi: 10.14283/jpad.2021.23. PMID: 34101796.
[5]张亚茹, 郁金泰. 阿尔茨海默病循证预防国际指南[J]. 科技导报, 2021, 39(20): 110-115 https://doi.org/10.3981/j.issn.1000-7857.2021.20.010
[6]Deepak Kumar Vijaya Kumar et al. ,Amyloid-β peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer’s disease.Sci. Transl. Med.8,340ra72-340ra72(2016).DOI:10.1126/scitranslmed.aaf1059
[7]Eimer WA, Vijaya Kumar DK, Navalpur Shanmugam NK, Rodriguez AS, Mitchell T, Washicosky KJ, György B, Breakefield XO, Tanzi RE, Moir RD. Alzheimer's Disease-Associated β-Amyloid Is Rapidly Seeded by Herpesviridae to Protect against Brain Infection. Neuron. 2018 Jul 11;99(1):56-63.e3. doi: 10.1016/j.neuron.2018.06.030. Erratum in: Neuron. 2018 Dec 19;100(6):1527-1532. doi: 10.1016/j.neuron.2018.11.043. PMID: 30001512; PMCID: PMC6075814.
[8]高婧, 杨晓莉. 牙龈卟啉单胞菌致病性及药物治疗的研究进展[J]. 临床医学进展, 2023, 13(2): 2155-2159. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.132302
[9]Stephen S. Dominy et al. ,Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors.Sci. Adv.5,eaau3333(2019).DOI:10.1126/sciadv.aau3333
[10]Dana M. Cairns et al. ,A 3D human brain–like tissue model of herpes-induced Alzheimer’s disease.Sci. Adv.6,eaay8828(2020).DOI:10.1126/sciadv.aay8828
[11]https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/herpes-simplex-virus
[12]Wu Y, Du S, Bimler LH, Mauk KE, Lortal L, Kichik N, Griffiths JS, Osicka R, Song L, Polsky K, Kasper L, Sebo P, Weatherhead J, Knight JM, Kheradmand F, Zheng H, Richardson JP, Hube B, Naglik JR, Corry DB. Toll-like receptor 4 and CD11b expressed on microglia coordinate eradication of Candida albicans cerebral mycosis. Cell Rep. 2023 Oct 31;42(10):113240. doi: 10.1016/j.celrep.2023.113240. Epub 2023 Oct 17. PMID: 37819761; PMCID: PMC10753853.
[13]Banerjee, G., Farmer, S.F., Hyare, H. et al. Iatrogenic Alzheimer’s disease in recipients of cadaveric pituitary-derived growth hormone. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02729-2
[14]Taquet, M., Dercon, Q., Todd, J.A. et al. The recombinant shingles vaccine is associated with lower risk of dementia. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03201-5
[15]https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.05.23.23290253v1.full.pdf
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