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刚刚，FDA 结束了为期 1 天的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议，讨论了 PD-1 抑制剂在临床的适应症及应用情况。
会议主要涉及 3 款已上市的 PD-1 抑制剂药物，分别是：默沙东的帕博利珠单抗（pembrolizumab，K 药）、百时美施贵宝的纳武利尤单抗（nivolumab，O 药），和百济神州的替雷利珠单抗（tislelizumab）。
此外，百时美施贵宝还提交了另一款药——伊匹木单抗（ipilimumab，CTLA-4抑制剂）相关的研究数据。
根据 FDA 会前公开资料，或将缩小上述这些药物的临床适应症范围。
FDA 会议截图
压倒性投票：这些患者中，PD-1 抑制剂风险大于收益
FDA 本次召开肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议主要讨论一个议题，即：免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗一线治疗不同 PD-L1 蛋白表达水平的两种癌症患者的风险获益评估。
这 2 种癌症分别是：晚期 HER2 阴性微卫星稳定型胃和胃食管交界处（GEJ）腺癌、转移性或不可切除食管鳞状细胞癌。
更简单来说，在 PD-L1 蛋白表达 <1 的情况下，PD-1 抑制剂作为一线治疗的效益还大于风险吗？
会议上，FDA 对 PD-1 抑制剂应用于上述两种癌症患者的获益风险评估分别进行了两次投票：
1）以 10 票赞同、 2 票反对、1 票弃权的结果，认为 PD-1 抑制剂作为 PD-L1 表达低于 1 的晚期 HER2 阴性微卫星稳定型胃和胃食管交界处（GEJ）腺癌的一线治疗，风险大于收益；
FDA 会议截图
2）以 11 票赞同、 1 票反对、1 票弃权的结果，认为 PD-1 抑制剂作为 PD-L1 表达低于 1 的转移性或不可切除食管鳞状细胞癌的一线治疗，风险大于收益。
FDA 会议截图
会议期间，默沙东、百时美施贵宝和百济神州的代表分别展示了 3 项 3 期临床试验数据，涉及帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、伊匹木单抗和替雷利珠单抗 4 种药物。
3 家药企表示，3 期试验在总体试验人群中达到了统计学显著性标准，而 PD-L1 阴性亚组分析在统计学上不足以充分评估这些药物；同时数据分析还显示，PD1 抑制剂没有显示出对 PD-L1 阴性患者的生存有任何损害。
FDA 胃肠道恶性肿瘤代理临床团队负责人、医学博士桑德拉·卡萨克（Sandra Casak）在会议中表示，尽管在上述 3 项试验中，PD-1 抑制剂治疗组的结果均具有统计学意义，但在亚组分析中，对于 PD-L1 表达小于 1 的患者，治疗效果估计值似乎微不足道或不太有利，对于 PD-L1 表达小于 10 的患者，治疗效果中等。
「尽管这些结果是探索性的，但目前来看数据似乎并不支持对 PD-L1 表达小于 1 的患者使用 PD-1 抑制剂，对于 PD-L1 表达高于 10 的患者，获益似乎更大。」卡萨克说。
投下反对票的凯斯西储大学医学博士丹尼尔·斯普拉特（Daniel Spratt）则表示，平均每个医生每年会诊 5 名 PD-L1 表达小于 1 的患者，但「这些亚组的风险比接近 1，且存在经济和毒性影响。」
FDA：已上市 PD-1 抑制剂，或将缩小适应症范围
此前在 8 月中旬，FDA 就公布了此次会议的计划。在当时，有媒体将其解读为「FDA 或考虑限制 PD-1 抑制剂在胃癌中的应用」。
FDA 表示，独立试验和累积的数据表明，PD-L1 表达水平似乎是一种可以预测疗效的生物标志物。但是，目前的临床试验中，评估 PD-L1 表达的检测方法各有不同，PD-L1 阳性的定义阈值也有所差异。
如 2022 年一项研究显示，在化疗中添加免疫检查点抑制剂 ICIs，对于 PD-L1 表达指标——联合阳性评分 CPS<1 的患者似乎不会产生获益；对于 CPS≥10 的患者来说获益幅度最大；而对于 CPS 水平介于中间位置的患者来说，获益尚不明确。
这也就意味着，对于 PD-L1 表达低或无表达的患者而言，ICIs 可能带来的严重免疫相关不良事件风险就将大于治疗收益。
PD-L1 表达水平是否能够科学地预测患者的疗效？临床是否能够根据这一标准来筛选患者？近年来，学界在相关话题下的讨论一直不绝于耳。
目前，在不同国家的不同指南中，对 ICIs 的临床应用标准也有所不同。
如美国 NCCN 指南就基于 PD-L1 表达临界值进行推荐：帕博利珠单抗被推荐用于 PD-L1 CPS≥1-9 的患者（推荐级别 2B），或用于 CPS≥10 的患者（推荐级别 1）。纳武利尤单抗则被推荐用于 CPS≥5 的患者。
欧洲药品管理局（EMA）则仅批准：帕博利珠单抗用于 CPS≥1 的胃/胃食管交界处腺癌患者，纳武利尤单抗用于 CPS≥5 的患者。
而在中国，《基于 PD-L1 蛋白表达水平的胃癌免疫治疗专家共识（2023 年版）》也推荐使用 CPS 作为胃癌评分指标，CPS≥5 分作为胃癌患者 PD-L1 高表达诊断阈值。
《共识》同样指出：「PD-1 单抗联合化疗方案对于 PD-L1 高表达人群疗效显著，但对于 PD-L1 阴性/低表达人群的获益程度尚不清楚。」
《专家共识》截图
本次会议中，FDA 重点讨论了 3 款 PD-1 抑制剂：帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、替雷利珠单抗。
其中，百济神州的替雷利珠单抗在今年 3 月刚刚获 FDA 批准，用于治疗既往接受化疗后晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者，预计将在今年下半年启动上市。同时，替雷利珠单抗也已提交新的申请，适应症为局部晚期不可切除或转移性胃和胃食管交界处腺癌。
百济神州官网截图
而帕博利珠单抗、纳武利尤单抗此前均已完全获批用于这 2 种癌症的治疗。
FDA 表示，此前对于这 3 款 PD-1 抑制剂的批准，与 PD-L1 表达状态无关。根据本次投票结果，FDA 将决定是否缩小已获批的两款 PD-1 抑制剂的适应症范围，并给予替雷利珠单抗有限批准。（策划：z_popeye｜监制：carollero）
致谢：本文经 免疫与炎症全国重点实验室副教授 虞淦军 专业审核
【专家解读】
免疫与炎症全国重点实验室副教授 虞淦军：
免疫检查点抑制剂，尤其是 PD-1 抑制剂在实体肿瘤治疗领域不断取得突破，给肿瘤患者带来了巨大的福音和希望。然而，PD-1 抑制剂并非「神药」，其总体有效率仅 20～30%。通过生物标志物寻找 PD-1 抑制剂的潜在获益患者一直是科研人员和临床医生苦苦追求的问题。
尽管目前 PD-L1 表达水平、TMB（肿瘤突变负荷）、微卫星高不稳定性（MSI-H）等标志物已经在多种肿瘤中获得认可和共识，在这并非绝对正确的。即 PD-L1 表达水平高，患者也可能不能从 PD-1 抑制剂中获益；反之亦然。
从 PD-1 抑制剂作用机理上来说，PD-1 抑制剂（通常是抗体）可以特异性地结合到 T 细胞表面的 PD-1 蛋白上，阻止 PD-1 与其配体 PD-L1 和 PD-L2（肿瘤细胞高表达）的结合；通过阻断 PD-1/PD-L1 通路，PD-1 抑制剂可以解除 T 细胞的抑制状态，恢复 T 细胞对肿瘤细胞的攻击能力。
PD-L1 与 PD-1 的关系看起来似乎非常密切，PD-L1 的表达水平似乎可以「预言」PD-1 抑制剂的疗效。然而事实真的如此吗？
我们重新梳理 PD-1 抑制剂的治疗机理后发现，PD-1 抑制剂疗效的发挥，不仅受到 PD-L1 表达水平的影响，还有其他几个关键因素也会影响其疗效：
（1）PD-1 本身的表达。PD-1 通常被认为是活化 T 细胞的表面标志。如果 T 细胞并未被活化，其本身表面并不高表达 PD-1，那么 PD-1 抑制剂自然也就成了「无的放矢」。这点也常常被研究者们所忽略。
（2）其他的免疫检查点，如 LAG-3、TIM-3 等。众所周知，目前已经发现了更多的免疫检查点，如 LAG-3、TIM-3、TIGIT 等，并且已经进行了早期的临床研究探索。当 PD-1/PD-L1 信号通路被抑制后，这些免疫检查点是否会代偿性发挥更大的作用呢？亦或是这些免疫检查点在不同的肿瘤类型中发挥了不同重要的作用？
（3）其他配体的表达水平，如 PD-L2。如上所述，PD-1 的配体并仅仅只有 PD-L1，至少目前发现的还有 PD-L2。PD-L2 是不是 PD-1 抑制剂的另一个「预言家」呢？此外，目前的临床试验中，评估 PD-L1 表达的检测方法各有不同，检测抗体的特异性程度各有不同，PD-L1 阳性的定义阈值也有所差异。
（4）T细胞本身的杀伤功能。PD-1 抑制剂的主要作用是解除 T 细胞的抑制状态，恢复 T 细胞对肿瘤细胞的攻击能力。如果 T 细胞本身就是「扶不起的阿斗」，那即使给予再多的 PD-1 抑制剂又有何用呢？
（5）肿瘤细胞的免疫逃逸能力。T 细胞杀伤肿瘤细胞，主要是通过 TCR 识别肿瘤细胞表面的抗原表位肽-MHC-I 复合物，进而活化 STAT-3 通路，表达相应的细胞因子，如穿孔素、颗粒酶等，对肿瘤细胞进行杀伤。肿瘤细胞高表达 PD-L1，通过与 T 细胞表面的 PD-1 结合，抑制 T 细胞的活性，是其逃避免疫系统的监视和攻击的机制之一。但是肿瘤抗原的缺失，MHC-I 分子和/或共刺激分子的丢失，STAT 信号通路的突变等都会导致「杀伤通路」不畅，最终抗肿瘤失败。
肿瘤是一个复杂的组织，我们很难「窥一斑而知全豹」，人类在于肿瘤的抗争中依然任重而道远。
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